서울대학교 치의학대학원 연구진이 뼈가 형성되는 초기 단계에서 유전체 환경을 조절하는 핵심 분자의 작용 원리를 규명했다. 골형성 관련 유전자가 본격적으로 활성화되기 전에 전사인자 ETS1이 먼저 염색질에 결합해 유전자 발현에 필요한 환경을 조성한다는 사실을 밝혀낸 것이다.
서울대학교 치의학대학원 김우진 교수(분자유전학 및 생물정보학) 연구팀은 ETS1이 히스톤 아세틸화 효소인 p300을 유도하고, 이를 통해 골형성 관련 유전체 영역의 활성화와 3차원 구조 재편을 촉진하는 과정을 확인했다고 밝혔다.
이번 연구 결과는 국제학술지 ‘Cell Reports’ 2026년 10월 27일자에 게재됐다. 논문명은 ‘Nucleome dynamics and histone priming by pioneer transcription factors drive osteoblast differentiation’이며, DOI는 10.1016/j.celrep.2026.118020이다.
골형성은 골아세포가 분화하고 뼈를 구성하는 물질을 만들어 내는 복잡한 생물학적 과정이다. 기존 연구에서는 골형성을 조절하는 핵심 전사인자인 RUNX2 등의 역할이 주로 다뤄져 왔다. 그러나 이들 유전자가 활성화되기 이전에 세포 내부의 유전체가 어떤 과정을 거쳐 유전자 발현이 가능한 상태로 전환되는지는 충분히 밝혀지지 않았다.
연구팀은 이러한 초기 조절 과정에 주목하고 RNA-seq, ATAC-seq, CUT&RUN, Micro-C 등 다양한 멀티오믹스 분석 기술을 활용해 골아세포 분화 과정에서 나타나는 유전자 발현과 염색질 접근성, 히스톤 표지 및 3차원 유전체 구조의 변화를 종합적으로 분석했다.
분석 결과, 골형성 관련 유전자가 위치한 일부 유전체 영역은 골아세포 분화가 유도되기 전부터 활성 히스톤 표지를 일부 갖춘 상태인 것으로 나타났다. 연구팀은 이를 히스톤 사전 활성화(histone priming) 단계로 설명했다.
이후 해당 유전체 영역은 비활성 상태인 B 구획에서 유전자 발현이 활발한 A 구획으로 전환됐으며, 이러한 구조적 변화가 골형성 관련 유전자 발현과 연관되는 것으로 확인됐다.
특히 연구팀은 ETS1이 뉴클레오솜에 감겨 있어 접근하기 어려운 닫힌 염색질에 먼저 결합하는 개척자 전사인자(pioneer transcription factor)로 작동한다는 사실을 밝혀냈다. ETS1은 p300과 상호작용해 히스톤 아세틸화를 촉진했으며, 두 단백질이 함께 결합하는 정도가 높은 유전체 영역에서 활성 구획으로의 전환도 두드러졌다.
ETS1의 기능을 억제한 실험에서는 p300의 결합과 히스톤 활성화가 감소하고, 골형성 관련 유전체 영역의 정상적인 구획 전환과 골아세포 분화 과정도 저해됐다. 반면 ETS1을 과발현한 경우에는 대표적인 골형성 조절 유전자인 Osterix(Sp7) 주변에서 활성 히스톤 표지가 증가하는 현상이 관찰됐다.
연구팀은 배아 마우스의 두개골 발달 조직에서도 ETS1이 초기 골형성 과정에 관여한다는 사실을 확인했다. 이를 통해 세포 수준의 실험 결과가 실제 발생 과정의 골형성 조절과도 연관될 수 있음을 제시했다.
이번 연구는 기존에 알려진 RUNX2 등 핵심 골형성 조절인자의 역할을 대체하는 것이 아니라, 이들 유전자가 본격적으로 작동하기에 앞서 유전체 환경을 준비하는 별도의 초기 조절 단계가 존재한다는 점을 밝혔다는 데 의미가 있다.
김우진 교수는 골형성 연구에서 그동안 뼈 형성 유전자의 발현을 조절하는 핵심 인자들이 주로 주목받았지만, 해당 유전자들이 작동하기 전에 유전체가 어떤 방식으로 준비되는지는 충분히 규명되지 않았다고 설명했다. 이어 ETS1이 닫힌 염색질에 먼저 접근해 골형성 유전자가 활성화될 수 있는 환경을 조성하는 개척자 역할을 한다는 점을 이번 연구에서 확인했다고 밝혔다.
김 교수는 이번 성과가 골형성의 초기 조절 원리를 이해하는 데 새로운 관점을 제공할 것이라며, 향후 노화에 따른 골형성 능력 저하와 골재생 장애의 원인을 규명하고 새로운 치료 전략을 모색하는 데 기초 자료로 활용될 것으로 기대한다고 덧붙였다.
연구진은 이번 결과가 골형성 장애와 노화에 따른 골재생 저하, 초기 세포 분화 조절 등에 관한 후속 연구의 기반이 될 수 있을 것으로 보고 있다. 다만 이번 연구는 골형성의 분자적 조절 기전을 규명한 기초연구로, 사람을 대상으로 한 치료 효과나 임상적 유효성을 확인한 단계는 아니다.
이번 연구의 교신저자는 김우진 교수와 김기태 교수(의료정보학)이며, 제1저자는 문재이 연구원(박사과정)과 박승과 연구원(석박사통합과정)이다.
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